放浪→定住？呼吸器科医の日記:2009年03月

水曜日に東京出張した際に、「Pneumocystis pneumonia」の講演を拝聴する機会がありました。
非常に臨床的であり、とても勉強になりました。（視点が臨床にある方は好きです）

2004年のNEJMの総説は診断と治療しか読んでなかったので、病態の部分を読んでみました。

MEDICAL PROGRESS：Pneumocystis Pneumonia
NEJM 2004;350(24):2487-2498

Pneumocystis感染に対する宿主の反応
・Pneumocystis感染の除去のためには炎症反応が必要だが、過剰反応は肺障害につながる
・重症PCPでは好中球による肺の炎症が主体であり、DAD→呼吸不全→死亡となる
　⇒この重症度に影響するのは炎症の強さであって、菌量ではないことが分かっている

・好中球減少患者もPCPになるが、免疫抑制患者のほうが感染のリスクが高いことが分かっている
　⇒感染自体には、リンパ球数が問題？

Lymphocyte Responses to Pneumocystis
・Pneumocystisに対する免疫反応；以下の複合反応
　CD4+ T lymphocytes
　alveolar macrophages
　neutrophils
　soluble mediators

・特に、CD4+ T cellsの活動性が重要
　動物・人の検討で分かっている・・・感染のリスクはCD4+ T cell

・CD4+ cellsの働き；memory cells
　炎症反応の指揮者；免疫細胞（単球、マクロファージ）の集積・活性化を行う

・severe combined immunodeficiency (SCID)のマウス（機能するT・B lymphocytesがない）
　⇒pneumocystis infectionが3週齢までに生じる
　　きちんと機能するマクロファージと好中球が存在するにも関わらず、感染症は進行性に悪化する
　　⇔CD4+ spleen cellを用いると免疫システムが再構成され、感染症が改善する

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・CD4+ cellsを中心としたpneumocystisに対する防御システムは最近分かってきたばかり
　Macrophageが産生するtumor necrosis factor α (TNF-α)とinterleukin-1は、
　pneumocystis infectionに対する肺での反応に重要な因子と考えられている
　←CD4+ cellsが調節する
　
・CD4+ cellsはpneumocystis抗原に反応して増殖し、cytokine mediators（lymphotactin、interferon gamma）を分泌
　⇒Lymphotactin；chemokine
　　　　chemoattractant（化学遊走物質）…多くのリンパ球の集積を引き起こす
　　 Interferon gamma；
　　　　macrophageのTNF-α、superoxides、reactive nitrogen species産生を強く促す
　　　　　→Aerosolized interferon gammaは、Pneumocystisに感染したのラットの重症度を、
　　　　　　　CD4+ cellの数の関わらず改善する

・T lymphocytesはpneumocystisの除去に重要だが、反応が強いと肺障害も強くなってしまう
　⇒SCIDマウスのpneumocystis感染において、酸素化と肺機能はかなり最後まで保たれる
　　　→機能的なT lymphocytesが少ないため
　⇔intact spleen cellsを用いて免疫システムを再構築した場合、T-cellによる強い免疫反応が
　　　惹起され、ガス交換が悪化する

　⇒肺の高度の炎症がなければ、pneumocystisの肺機能への直接的な影響はほとんどない
　　　＝弱毒菌である

　⇒人でも同じ；骨髄移植患者では、pneumocystis pneumoniaと呼吸障害は骨髄機能の
　　　　　　　　　　回復とともに生じる

・Pneumocystis pneumoniaでは、CD8+ T lymphocytesの肺への著明な集積も引き起こす

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Pneumocystisに対するマクロファージの働き
・肺胞マクロファージは、肺に進入した最近を貪食する中心的な細胞
　上皮被覆液にopsoninsがない場合、pneumocystisの貪食はmacrophage mannose receptors（マクロファージのsurface mannoproteinと、Pneumocystisのglycoprotein Aとの間で反応するpattern-recognition molecules）により行われる
　→マクロファージが貪食
　→phagolysosomesに組み込まれ、破壊される

・マクロファージの機能が低下した動物モデルでは、pneumocystis infectionの改善が障害されることが証明されている

・AIDSや悪性疾患ではマクロファージの機能が低下
　→pneumocystisの除去能が低下する

・マクロファージはpneumocystisの貪食後、様々な種類のproinflammatory cytokines、chemokines、eicosanoid metabolitesを産生している
　→これらのmediatorsはpneumocystisの除去を行うが、肺の障害も引き起こす

Cytokine and Chemokine Networks
・TNF-α
　PCPで重要な役割をもつ
　PCPの動物モデルの実験では、抗TNF-α抗体の投与によりpneumocystisの除去が遅れる
　TNF-αは好中球、リンパ球、単球の集積を惹起する
　　→これらの細胞の集積は微生物の除去に必要だが、oxidants・cationic proteins・
　　　　proteasesなどの放出により肺も障害する

　TNF-αはその他のcytokinesやchemokinesの産生も亢進させる；
　　　interleukin-8、interferon gamma
　　　→PCPにおいて炎症細胞の集積・活性化を起こす

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　Pneumocystisの細胞壁はbeta-glucansを豊富に含み、肺胞マクロファージによる
　TNF-αの産生はPCPのbeta-glucan成分により惹起されると報告されている
　　→マクロファージはglucansの受容体をいくつか持つ；
　　　　　CD11b/CD18 integrin (CR3), dectin-1, toll-like receptor 2　
　　→PCPによるマクロファージの活性化は、微生物のglucan構成成分であるvitronectinや
　　　　fibronectinなどの宿主の蛋白により増強される

・cysteine-X amino acid-cysteine chemokines（interleukin-8, macrophage-inflammatory protein 2, interferon-inducible protein）は好中球の化学遊走物質であり、PCPにおいて重要な役割を持つ
　Interleukin-8；肺への好中球浸潤とガス交換障害に関連する
　　　　　　　　　　　　BAL液中のinterleukin-8値は予後予測に有用との報告あり
　
　分離されたPneumocystis beta-glucanは、肺胞マクロファージと肺胞上皮細胞を刺激し、
　macrophage inflammatory protein 2を産生させる
　→好中球が肺に集積し、reactive oxidant species, proteases, cationic proteinsを産生し、
　　肺が障害を受ける

Alveolar Epithelial Cells and Proteins
・PneumocystisのTrophic formsはI型肺胞上皮に着する
　→この接着は宿主のfibronectinやvitronectinなどの淡白による
　　Pneumocystisと肺胞上皮に存在するintegrin receptorsとの接着を補助する

・Pneumocystisが感染したI型肺胞上皮細胞は、空胞化が見られる
　→培養した肺組織での実験では、Pneumocystisが感染しただけでは、増殖・修復能は
　　　低下するものの、破壊性変化は生じない
　→やはり、Pneumocystisの付着が重症肺炎の原因ではなく、炎症反応が問題である

・電子顕微鏡による検討の結果、Pneumocystisは淡白が豊富な肺胞被覆液中に存在し、その液中にはfibronectin, vitronectin, surfactant proteins A・Dが豊富に存在する
　⇔surfactant protein Bは肺炎の場合減少している　
　→surfactant protein Aとsurfactant protein Dは、PCPのglycoprotein A components
　　　と相互作用をする
　→Surfactant protein AはPneumocystisと肺胞マクロファージの関係を調節する働きがある.
　 　Surfactant protein DはPneumocystisの集積を調節する
　　　；集積したPneumocystisはマクロファージに貪食されにくい

・肺のsurfactant phospholipids、はPCPの際には低下する
　→これはPCPによる直接的な影響ではなく、炎症の結果と考えられる

PCP⇔Ⅰ型肺胞上皮の接着、肺胞マクロファージ、CD4+ Tcell、これらから出る炎症性サイトカインがPCPの炎症反応の本態の様。

PCPは弱毒菌であり、過剰反応が問題、という点では、マイコプラズマに少し似ている気がします。

不思議な感染症です。

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